幾十年來(lái)的癌癥研究讓我們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，癌癥與基因突變有密切的關(guān)系，那么，到底多少個(gè)基因突變才會(huì)導(dǎo)致癌癥?最近的一項(xiàng)研究讓我們離答案更近了一步。

在近日發(fā)表在《細(xì)胞》上的研究中，英國(guó)維康基金會(huì)桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)的科學(xué)家們首次對(duì)29種癌癥類型的7，500多例腫瘤進(jìn)行了研究，給出了對(duì)癌癥發(fā)展所需突變次數(shù)的估計(jì)。桑格研究所的研究人員及其合作者利用來(lái)自進(jìn)化領(lǐng)域的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中平均需要1至10個(gè)突變才能驅(qū)動(dòng)癌癥。研究結(jié)果也顯示，癌癥類型不同，驅(qū)動(dòng)癌癥的突變數(shù)量也有很大差異。

在研究中，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種方法，能找出哪些基因與癌癥進(jìn)展相關(guān)，以及這些基因中有多少突變驅(qū)動(dòng)了癌癥。這種方法將來(lái)在臨床上可能用于確定患者腫瘤中的突變，從而輔助個(gè)體化治療。

150多年前，查爾斯·達(dá)爾文描述了不同物種在自然選擇過(guò)程中如何演變。癌癥也由那些隨著時(shí)間的推移在我們的細(xì)胞中積累的突變推動(dòng)產(chǎn)生，通過(guò)自然選擇過(guò)程而發(fā)展。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家采用進(jìn)化觀點(diǎn)來(lái)量化29個(gè)不同癌癥中的7，664個(gè)腫瘤的自然選擇。

研究的一個(gè)引人注目的發(fā)現(xiàn)是突變通?？梢院芎玫乇患?xì)胞耐受。這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝，因?yàn)閭€(gè)體對(duì)從父母遺傳而來(lái)的突變通常耐受性差，因而隨著時(shí)間的推移，有這些突變的人類會(huì)被淘汰，這些突變則被丟失。然而，在人的體細(xì)胞中，在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，幾乎所有的突變都不會(huì)影響這些細(xì)胞的存活。

該小組還對(duì)導(dǎo)致29種不同類型癌癥的主要癌基因進(jìn)行了編目。研究人員發(fā)現(xiàn)了幾種新的癌基因，并對(duì)目前癌癥基因列表的完整程度做出了判斷。

作者們?cè)谡撐恼姓f(shuō)：“癌癥經(jīng)由體細(xì)胞突變和克隆選擇而發(fā)展，但以往缺乏對(duì)癌癥進(jìn)化選擇的定量測(cè)量。我們利用了分子進(jìn)化的方法，將其應(yīng)用于對(duì)29種癌癥類型的7，664個(gè)腫瘤的研究。與物種進(jìn)化不同，在癌癥發(fā)展過(guò)程中，正面選擇的影響勝過(guò)負(fù)面選擇。每個(gè)腫瘤中通過(guò)負(fù)面選擇而丟失的編碼突變平均少于1個(gè)，除必需基因的純合缺失外，凈化選擇幾乎不存在。這使得我們可以找出所有驅(qū)動(dòng)癌癥的編碼突變的外顯子，包括那些已知的癌基因。平均來(lái)說(shuō)，腫瘤在正面選擇下攜帶4個(gè)編碼突變，這個(gè)范圍從甲狀腺癌和睪丸癌的平均每個(gè)腫瘤少于1個(gè)到子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌中的平均每個(gè)腫瘤大于10個(gè)突變。這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)型突變有一半發(fā)生在尚未被確認(rèn)的癌基因中。隨著細(xì)胞中突變負(fù)擔(dān)的增加，驅(qū)動(dòng)突變的數(shù)量也增加，但不是線性的。我們系統(tǒng)地對(duì)癌癥基因進(jìn)行了編目，并指出不同基因中的驅(qū)動(dòng)突變和伴隨突變的比例差異很大?！?/p>

該工作的通訊作者之一，桑格研究所的Peter Campbell博士說(shuō)：“我們回答了自20世紀(jì)50年代以來(lái)一直在爭(zhēng)論的癌癥研究中的一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題：正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞需要多少突變。答案是：一小部分，例如平均約4個(gè)突變導(dǎo)致肝癌，而通常需要10個(gè)左右的突變才導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌。

該工作的第一作者，桑格研究所的Inigo Martincorena博士說(shuō)：“在研究中，我們發(fā)現(xiàn)這些驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的關(guān)鍵突變中有大約一半以前尚未被確定為癌基因。人們對(duì)參與癌癥的最重要的基因已經(jīng)有了很多了解，但還有更多的基因尚未被發(fā)現(xiàn)。要找到這些難以捕捉的基因，我們將需要將更多的癌癥DNA測(cè)序研究結(jié)果匯集到一起，可能需要數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病例?！?/p>

這項(xiàng)研究的新方法是個(gè)性化癌癥治療的一個(gè)進(jìn)步。在將來(lái)，在臨床上可以使用類似的技術(shù)來(lái)鑒定在每個(gè)腫瘤中通常發(fā)現(xiàn)的數(shù)千個(gè)突變中特定患者的癌癥的特定突變。

論文作者之一，桑格研究所主任Mike Stratton教授說(shuō)：“我們現(xiàn)在知道有數(shù)百種基因，當(dāng)它們中發(fā)生突變時(shí)，會(huì)驅(qū)動(dòng)癌癥。這項(xiàng)研究表明，少數(shù)幾個(gè)突變就可以將單個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，但是癌癥類型不同，導(dǎo)致癌變的特定基因也有所不同。該研究還表明，許多驅(qū)動(dòng)基因尚未被確定，它們將成為進(jìn)一步研究的目標(biāo)。對(duì)癌癥發(fā)生的潛在機(jī)制越來(lái)越精準(zhǔn)地了解，將為癌癥靶向治療奠定基礎(chǔ)?！?/p>