“先天性黑蒙癥”是發生最早、最嚴重的遺傳性視網膜病變，會逐漸致盲。其病因是一個被稱為RPE65的基因發生突變或失去功能。最近，美國一家公司針對這種病的基因療法藥物Luxturna在3期臨床試驗中取得進展：在接受治療的29名患者中，有27名患者的視力得到顯著改善。為此，美國食品與藥物管理局（FDA）的專家小組以16：0的投票對基因療法藥物表示一致認可，這也意味著FDA很有可能在明年批準這款新藥上市。

早在今年8月30日，已有來自瑞士諾華公司的一個新基因療法獲得FDA批準。該療法將用于治療25歲以下的復發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。

基因療法對抗人類疾病的征程始于20世紀50年代。至今有許多基因療法被批準，還有更多的在研究和臨床試驗階段。那么，基因療法真的有效嗎？治療技術前景又如何？

1、 世界范圍內已批準多種基因療法

1990年，美國國立衛生研究院的安德森團隊針對重癥聯合免疫缺陷病（SCID）的基因療法，是歷史上最早取得治療效果的。

4歲女孩阿莎提·德席爾瓦患有重癥聯合免疫缺陷病。安德森團隊從德席爾瓦體內取出白細胞，在體外利用逆轉錄病毒載體把能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ada基因插入女孩的白細胞基因組中，再將這些基因工程改造后的白細胞輸入女孩體內。結果證明，德席爾瓦體內的白細胞可以正確合成腺苷脫氨酶。

這只是個案，而且德席爾瓦至今仍需要經常性地接受類似療法，以確保和維持療效。盡管如此，這仍是基因療法的一個極其重要的進展。

簡單來說，基因療法是利用基因工程技術將正常基因引入患者細胞內，以糾正致病基因的缺陷而根治疾病，包括遺傳病和一般疾病。對致病基因的糾正，既可以是原位修復有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因轉入細胞基因組的某一部位，以替代缺陷基因來發揮作用。

因此，基因療法有多種做法，如基因矯正，即糾正致病基因中的異常堿基，保留正常部分；基因置換，正常基因通過同源重組技術，原位替換致病基因，使細胞內的DNA完全恢復正常狀態；基因增補，把正常基因導入體細胞，通過基因的非定點整合使其表達，以補償缺陷基因的功能或使原有基因的功能增強，但致病基因本身并未消除；基因失活，將特定的反義核酸（反義RNA、反義DNA）和核酸酶導入細胞，阻斷某些基因的異常表達，實現治療目的；免疫基因療法，把產生抗病毒或腫瘤免疫力的對應與抗原決定簇基因導入機體細胞等。

需要指出的是，現在有的媒體每逢新藥便提及“批準首個基因療法”，并不嚴謹，因為全球批準的基因療法已經有很多。比如，2014年4月FDA批準了美國圣地亞哥Celladon醫藥公司的心衰基因療法MYDICAR；2015年10月和12月，安進公司的溶瘤病毒藥物T-Vec分別在美國和歐洲獲批上市，這是基于單純皰疹病毒（HSV-1）載體的黑色素瘤基因療法，也是第一個獲批的非單基因遺傳疾病（多基因遺傳病）基因療法；2012年歐盟批準了首個基因療法，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏癥，這是一種罕見但極為痛苦的遺傳疾病。

上述所有基因療法在被媒體報道時無不冠以“首次批準”，其實還需要在“首次批準”前加一個限定詞，如心血管病、黑素瘤（皮膚癌）、眼盲等。文章開頭提到的瑞士諾華公司的新療法，準確定義應是治療白血病（血癌）首個批準的基因療法。

2、 “精確制導”不代表絕對治愈

白血病是公眾最關注的癌癥之一，相關基因療法也因此備受關注。前面提到的針對25歲以下復發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病患者的基因療法，采用的是近年來發展迅速的一種嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。即先從患者自身采集免疫T細胞，再重新編程T細胞，使其含有嵌合抗原受體能識別并攻擊癌細胞，然后把這種有識別和攻擊能力的T細胞重新注入患者體內。打個比方，這就是一種打擊癌癥的經過基因改造的“精確制導藥物炸彈”。

對63名患者的臨床試驗結果顯示，有83%的患者在接受這種基因療法3個月后，病情得到緩解。患者接受治療1年后的復發率為64%，存活率為79%。

但嚴格地講，這次試驗結果存在著不足。比如，參與者不多，統計學意義不明顯；沒有明確說明是臨床幾期試驗；患者只是病情有所緩解，不是治愈；患者接受治療1年后的復發率為64%。這些情況都說明，這種基因療法的療效并不突出。

那FDA為何會批準？原因是與癌癥的常規療法，如化療、手術、放療等做了比較。

急性淋巴細胞白血病是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤，主要發生于兒童，目前臨床上的常規治療是聯合使用藥物化療。例如，在白血病細胞還沒產生耐藥性前，化療可以最大限度快速殺傷白血病細胞，恢復骨髓正常造血功能，主要采用VDLP方案：長春新堿（VCR）、柔紅霉素（DNR）、門冬酰胺酶（LAA）、潑尼松（Prednisone）。臨床結果顯示，這一方案在1至2個療程后的完全緩解率達66%至94%。聯合用藥化療對兒童急性淋巴細胞白血病有較好療效，5年生存率可達80%；成人急性淋巴細胞白血病初期治療的完全緩解率可達70%以上，30%左右的患者有望被治愈。

雖然諾華公司基因療法帶來的存活率不如聯合用藥化療，但如果看到這種療法是針對復發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病，且83%的患者治療3個月后病情得到緩解，同時是首次利用重組人類自己的細胞來治療白血病，就可以判斷：這是基因療法的一個重要進展。

3、 基因療法還有“三道關”

2006年基因療法獲得突破性進展。美國癌癥研究所對17名患有重癥皮膚癌——黑色素瘤的患者實施基因療法，結果有兩名患者的腫瘤消失。這被視為基因療法治療腫瘤的一個里程碑。

基因療法是充滿希望的，但也伴隨著失敗、病情復發等巨大風險。未來，基因療法需要在三個方面進行改善和探索，才有可能進入常規治療。

首先是要解決基因載體的局限性。基因療法導致人死亡的悲劇，根源在于依賴病毒導入治療性基因。為避免這樣的副作用，需要對已有載體進行優化改造，使其更為安全。同時，需要開發多樣化的病毒和非病毒載體，并解決治療基因的可持續性和可調控性表達，防止基因輸送時的錯誤和治療時的脫靶。

其次，基因療法要應對疾病的多樣性和復雜性。目前被批準的基因療法大多是針對病因單一、疾病病理相對較清楚的單基因遺傳病，并且效果有限。比如，針對黑色素瘤的基因療法只對16%的患者有作用。對于多基因疾病，如實體腫瘤、心臟病、代謝疾病、神經退行性疾病等，是否能設計出有針對性的基因治療方案和選擇適合的基因載體，還是個未知數。

最后，基因療法要針對患者進行個性化治療。盡管患者患同一種疾病，但不同患者的病情、患病程度、組織器官損傷、治療敏感性、對不良反應的耐受力千差萬別。這是個難題，因為個體性很難事先通過動物模擬試驗得知，需要具體的臨床實踐來探索，而這可能造成更多的因個體差異而產生的副作用和失敗。

盡管如此，人類的探索還將繼續。不輕言失敗，也不輕言勝利或忽略困難，這才是對待基因療法的正確態度。

延伸閱讀

基因療法之痛

1999年，18歲的美國男孩杰斯·蓋爾辛格因患鳥氨酸轉羧酶缺乏癥，在美國賓夕法尼亞大學接受基因療法治療。他在注射腺病毒載體4天后因多器官衰竭死亡。

這跟基因療法的方式有關。鳥氨酸轉羧酶是一種消化酶，研究人員使用腺病毒來傳遞基因。他們把制造該消化酶的基因裝進了被“騰空”的腺病毒里，約1萬億個攜帶治療基因的腺病毒直接被注入蓋爾辛格的肝臟。雖然病毒按原計劃都進入了肝臟，但同時也感染了大量巨噬細胞。這些體型巨大的樹突狀細胞執行著免疫哨兵的功能，被病毒感染后的它們向機體發出異物入侵的信號，免疫系統全面反應，開始消滅所有被感染的細胞。這一過度的免疫反應最終摧毀了蓋爾辛格的身體。

蓋爾辛格去世后不久，還有20名兒童參與了一項針對X-連鎖重度復合免疫缺陷（SCID-X1）的基因療法，然而其中5例受試者患上白血病，1例因此死亡。原因在于治療基因有時會插入原癌基因，在某些情況下引發白血病等癌癥。

此后，FDA暫停批準所有基因療法試驗，直至2003年4月才重啟。（張田勘）