編者按

每年2月的最后一天是國際罕見病日。在第11個國際罕見病日來臨之際，“仿制藥供應保障踏上新征程”系列報道的最后一篇，選擇以罕見病為“點”，關注患者重點保障藥物的可及之路。

“在向公眾介紹罕見病的時候，請首先說明：罕見病不傳染。”這是罕見病發展中心主任黃如方在2017年患者組織能力建設培訓會上的特別強調。“公眾對罕見病的了解極其有限，如果沒有親友罹患某種罕見病，大多數人會覺得‘這事與我無關’。”黃如方說。

與常見病相比，罕見病診斷不明、發病機制未知。無藥可用或者有藥用不起，是罕見病患者群體的常態。全世界約有7000種罕見病，中國的罕見病患者群體約有1904萬人（數據來源于北京藥伙伴罕見病數據研究院）。由于病情確診比例低、患者心理負擔重，大部分罕見病患者即使就在你我身邊，也如同“隱形人”。

令人高興的是，過去一年國家頻頻推出鼓勵罕見病藥物（下稱“孤兒藥”）研發相關政策，社會也愈來愈對這一弱勢群體給予更多關注。

驅動新變革

2017年10月，中辦國辦聯合發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（以下簡稱“鼓勵創新意見”）指出，罕見病治療藥品醫療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫療器械，可附帶條件批準上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究。

“免臨床‘附條件’批準上市，非常有利于罕見病新藥研發。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義告訴記者，自己之所以回國創辦孤兒藥公司，就是為了讓包括酶替代療法在內的創新藥先在美國上市，然后走“免臨床”上市申請的路徑在中國上市。

“我曾在美國諾華制藥公司工作過。2001年諾華孤兒藥格列衛Ⅱ期臨床研究結束后有條件獲批上市，雖然針對的患者不足1萬人，但因其使患者5年存活率超過90%，加之適應證不斷擴大，產品銷量不斷上升，在專利過期的前一年即2014年，全球銷售額達到近48億美元。”鄭維義說，“這段工作經歷堅定了我從事孤兒藥研發的決心。”

通和毓承資本合伙人朱忠遠是為數不多關注孤兒藥研發的投資人。在他看來，盡管罕見病患者數量較少，但孤兒藥開發的經濟效益潛力巨大。

Evaluate Pharma數據顯示，到2022年，全球孤兒藥市場規模有望達到2090億美元，孤兒藥（包括仿制藥）市場規模將占據全球處方藥市場21.4%的份額；2017年~2022年，該市場的年均復合增長率將達11.1%，增速約是全球處方藥市場增速的兩倍。

朱忠遠指出，我國人口基數大，具有孤兒藥開發的天然優勢。而驅動孤兒藥研發的關鍵在于對產品的高定價和政府推出激勵措施，加之臨床研發時間短、審批成功率高以及具有市場獨占期，因此孤兒藥也可以是非常好的投資對象。

但優勢也容易演變成僵局。誰來為“高定價”買單，成為最難回答的問題。

隨著醫療技術的發展，越來越多的生物制藥和基因治療產品正在逐漸成熟。然而其不菲的價格卻使罕見病患者家庭陷入兩難：不救，于心不忍；救，家庭可能因病致貧。

醫保是解決問題的答案之一。據知情人士分析，此類藥品被納入醫保的前提是相關疾病被認定為罕見病。但是，由于缺少疾病的流行病學數據和孤兒藥藥物經濟學數據作為判斷依據，相關部門不敢貿然認定：覆蓋范圍太大，擔心現有保障體系承擔不起；覆蓋范圍有限，擔心未被認定為罕見病的患者群體有異議。要想解決為“高定價”罕見病用藥買單問題，需要基本醫療保險、商業保險和社會救助等多方形成共付合力。

在鄭維義看來，中國鼓勵創新的機制有待完善，商業保險的作用沒有充分發揮，這讓孤兒藥的高價格屬性很難得到認可和支付。

“在罕見病問題上，不能一味犧牲企業利益。”黃如方強調，藥品定價權是對創新精神的肯定，否則，患者群體會更加被動和無助。

值得關注的是，中央全面深化改革領導小組或將拉開“召喚合力”的序幕：2018年1月，《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的若干意見》將防治罕見病等作為重點，提出要“促進仿制藥研發創新，提升質量療效，提高藥品供應保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求”。黃如方和多名患者組織負責人呼吁，希望相關部門盡快出臺細則，提高罕見病藥物供應保障水平。

賦能新需求

在“鼓勵創新意見”發布后僅兩個月，國家食品藥品監管總局即啟動實施《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，補充了孤兒藥可獲優先審評審批的條件，同時說明減免臨床試驗的程序。

事實上，在已公開的26批獲得優先審評的428個藥品批號中，已經有35個孤兒藥批號被納入優先審評程序。在35個孤兒藥批號中，有15個用于治療血友病。

“這是好消息！”血友病患者組織天津市友愛罕見病關愛服務中心主任王立新表示，供應充足，意味著患者的選擇范圍變大，希望這些品種能盡快上市。

其他罕見病患者群體也在期待，他們的需求既多樣又復雜。

首先是數量。北京藥伙伴罕見病數據研究院統計發現：截至2017年10月，美國上市的孤兒藥有477個品規，中國已引進82個；日本上市293個品規中，已引入中國67個；澳大利亞上市的287個品規中，50個已在中國上市；歐盟上市的76個品規中，中國上市10個。該研究院建議，保障患者用藥可及性，孤兒藥研發可充分利用國際資源，引進和仿制比研發新藥更為現實。

其次是速度。“如果按照常見病藥物的研發注冊申請路徑，對罕見病來說顯然太慢太難。應該在注冊審評、臨床試驗入組人數、患者招募等環節充分考慮罕見病這類臨床急需藥物的特殊性。”黃如方說。

“對于在美國食品藥品監管局（FDA）申請注冊的孤兒藥，由于針對的罕見病患者人數少，因此臨床研究所要求的受試者數量也隨之減少，很多藥物臨床試驗受試者不足100人，有的甚至只有幾個人。不少藥物Ⅱ期臨床試驗后就可以上市。因此，孤兒藥從開始臨床研究到上市通常只要3年多的時間，而一般藥物需要6年左右。”鄭維義表示，一般來說，藥物研發費用的70%~80%是用于臨床研究，受試者減少也意味著藥物研發費用的減少。

“很多患者不愿意當臨床試驗受試者。我認為罕見病患者必須站出來，要為自己和同伴擔當。”黃如方說，患者群體應該正確認識臨床試驗：既不能聽說某藥物可能帶來前所未有的收益時就不顧一切想嘗試，而忽略知情同意提示的風險，也要了解自己擁有隨時退出臨床試驗的權利；更不能在出現問題時希望全部由別人來承擔，這樣的觀念對整個罕見病患者群體有百害而無一利。

此外，一些專門研究過國外藥物審評審批政策的患者組織還期待，國家能否撥款或提供政策優惠，對從事孤兒藥開發的上市許可持有人給予支持。比如資助研發，減免注冊費用，以研發費用抵稅或降低稅率等。“這些實實在在的支持能夠直接使患者獲益。”一位患者組織發起人說。

構建新聯盟

據了解，在目前全球已知的7000種罕見病中，6500種尚無治療方案。在令人絕望而又充滿可能的境遇面前，患者及其家人正在成為推動尋找治愈方法的新生力量。

秦可佳當屬其中最具代表性的人物。她的女兒在兩歲時被診斷患有黏多糖溶酶體貯積癥Ⅲa型罕見病。在大量閱讀國外文獻、只身參加國際會議之后，她發現基因療法可能帶給孩子希望，于是在幾位科學家的幫助下，以她女兒名字命名的“北京瑞希罕見病基因治療技術研究所”得以成立。

如今，該研究所的相關工作已經取得一定進展，包括完成藥物分子設計、篩選和組建，從美國引進了SGSH基因突變的模型小鼠并擴繁。該所所長吳小兵在接受媒體采訪時介紹，新療法的有效性和安全性評價還在推進中，預計將在一兩年之內推向臨床試驗。

聽秦可佳談基因治療、談病毒載體、談pre-IND（新藥臨床試驗申請），她的表述專業得像內行，讓人絲毫意識不到她是2014年才開始研究疾病和藥物的航天人。談到近年來鼓勵孤兒藥開發的政策變化時，她如數家珍。“改革的力度非常大，罕見病藥物研發環境在改善，期待后續能有更多實質性鼓勵政策出臺。”秦可佳表示。

來自患者的力量也有助于提升孤兒藥研發效率。

1月29日，國家食品藥品監管總局藥品審評中心公開了《首批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》，用于治療戈謝病的依魯司他、治療亨廷頓氏舞蹈癥的四苯喹嗪、治療肌無力綜合征的磷酸阿米吡啶等5個孤兒藥名列其中。

“不會有比罕見病群體自身更了解疾病治療進展的人了。”黃如方說，2016年9月，用于部分Duchenne型肌營養不良患者的外顯子51跳躍治療藥物Eteplirsen獲得美國FDA批準上市。該藥物不僅適用范圍小，而且療效也不夠好。但是患者組織向美國FDA提出請求，希望藥物能夠上市，因為這是他們能夠為自己尋找到的唯一慰藉。

“請讓患者組織成為推動藥品上市聯盟的一部分。”黃如方呼吁。（記者 馬茗舒）