5月29日，國家藥品監督管理局發布公告，要求柴胡注射液修訂說明書，在禁忌項下須列出“兒童禁用”，并增加警示語“本品不良反應包括過敏性休克”。作為世界上第一支中藥注射劑，柴胡注射液此前在兒童發熱治療中應用普遍。近幾年，魚腥草、刺五加、茵梔黃、雙黃連等中藥注射劑的不良反應事件頻發，原因何在？

■ 成分復雜

輸液發生不良反應的原因具有多樣性，與注射液本身、醫護人員操作方法、以及接受輸液者的體質等因素都有關。但成熟藥品發生嚴重不良反應的比例很低。《國家藥品不良反應監測年度報告(2015年)》顯示，在中藥不良反應/事件報告中，注射劑所占比例為51.3%；而嚴重藥品不良反應報告的給藥途徑以靜脈注射為主，占70%以上。國際上通用的靜脈注射劑中的成分應少于5種，且各種組分含量必須清晰。從藥物組成上看，絕大多數中藥注射劑產品是提取混合物，所含未知成分占有一定比例。即使是由一種藥材組成的中藥注射劑，往往也含有多種成分。有研究稱，曾被國家食藥總局叫停的“魚腥草靜脈注射液”含有48種化學成分。成分越多，藥物間相互作用所引起不良反應的可能性就越大。

私人保健醫生、營養專家劉納稱，傳統中藥的劑型為膏丸丹散，且藥物搭配講究配伍，在炮制工藝和煎藥過程中，各種中藥材間相互作用，使得絕大部分藥品毒性成分被中和或削弱。中藥注射劑是指從中藥材中提取有效物質制成的可供注射入人體內的無菌粉末或濃溶液，缺少傳統加工工藝必備的環節。一些大分子雜質，如鞣質、蛋白質、樹脂、淀粉等難以去除。此外，傳統中藥劑型的給藥途徑是口服或經皮膚，中間要經過人體消化系統和代謝系統的安檢。注射劑直接入血，風險也隨之增加。兒童抗藥物不良反應風險能力比成人差，更要謹慎選用中藥注射劑。

■ 質量參差不齊

監測數據顯示，2014年監測到的中藥注射液不良反應案例為12.7萬例。第三方醫藥服務平臺麥斯康萊創始人史立臣稱，實際案例要高于這個數。20世紀50年代，中國缺少西藥的生產和研發能力，所以大力挖掘中藥的使用，做出了將中藥提取物注射入血管的大膽創新，最早的中藥注射劑通過了藥物審批，在藥物緊缺年代發揮了很大作用。不過受限于基礎研究薄弱、臨床試驗缺乏、使用規范不完善等原因，行業整體口碑很差。

國家食藥總局藥品評價中心畢鳳蘭在文獻中提及，中藥注射劑大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發的品種，當時研發水平和科技條件有限，生產工藝和質量研究不太完善，某些品種臨床試驗數據支撐力遠遠不夠。業內人士指出，中藥注射液被視為中藥現代化標志性產物，雖然應用于臨床的時間不短，但不表示它成熟和安全。中藥提純工藝不能像化學藥品一樣單純，不同的生產工藝，也會造成相同品種的副反應的差異性。有人對比研究過黃芪注射液，五個不同廠家的產品，結果指標性物質黃芪甲苷的含量差異非常顯著。

中藥注射劑發生頻率最高的不良反應是過敏反應。如復方丹參注射液引起過敏反應的主要原因就是藥材中含有的鞣質未能除盡。北京醫院藥劑科金鵬飛博士表示，中藥注射液成分復雜，其中所含的多糖、蛋白質等容易引起過敏等不良反應。另外，中藥材提取和生產工藝不像西藥那么穩定，容易出現批間差異。

■ 減少輸液治療

此次藥監局要求柴胡注射液修訂說明書，同時要求柴胡注射液應在有搶救條件的醫療機構使用，使用者應接受過過敏性休克搶救培訓，患者用藥后出現過敏反應或其他嚴重不良反應須立即停藥并及時救治。藥品不良反應監測數據顯示，基層衛生醫療機構是中藥注射液安全風險高發區。史立臣透露，縣級醫院、鄉鎮衛生院等基層醫院是使用中藥注射劑的大戶，但并沒有與之相匹配的搶救條件。

能口服不肌注，能肌注就不要靜脈注射，是目前國際上通用的用藥準則。靜脈注射潛藏風險，在看似透明的輸液液體中，其實含有許多不溶性微粒，以及一些肉眼看不見的微小雜質。北京朝陽醫院臨床藥學中心陳罡博士指出，由于受到藥物溶液pH值、滲透壓、微粒、內毒素、藥物濃度、藥液放置時間、滴注速度等因素影響，靜脈輸液比其它給藥方式更易發生藥品不良反應，而且不良反應發生更快，更嚴重，其風險遠高于口服、肌肉注射等給藥方式。

靜脈輸液之所以在我國有著廣闊的市場空間，與它見效快的特點密不可分，能夠滿足患者急切治愈疾病的心理需求。另外，也與老年人熱衷于通過輸液預防心腦血管病的風氣有關。實際上，國家發布的心腦血管病預防指南中，靜脈輸液并不在預防方法之列。專家稱，這種預防方法的心理作用大于治療作用。正是在強大的市場需求下，靜脈注射液甚至撐起了一些藥企收入的半壁江山。2017年上半年，步長制藥營收為57.51億元，丹紅注射液貢獻了20.82億元，2017年上半年歸屬于母公司凈利潤為6.78億元，丹紅注射液凈利潤為3.43億元，占比達50.59%。

2017年10月8日，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，第十一條、第二十五條均指向了注射劑的管理：未來口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市；肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市，此外，還將力爭用5-10年，對已上市的藥品注射劑進行再評價。

本報記者 田晶