麥考酚類藥品是免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。臨床上也有超說明書用于狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病。近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第74期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，警示麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)，稱會(huì)大大提高流產(chǎn)和胎兒畸形的比例。

EMA發(fā)現(xiàn)該類藥物致胎兒畸形證據(jù)

麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。

近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其他預(yù)防移植排斥的藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風(fēng)險(xiǎn)控制建議等內(nèi)容。EMA對(duì)麥考酚類產(chǎn)品采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施是基于一項(xiàng)對(duì)嗎替麥考酚酯的評(píng)估報(bào)告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應(yīng)當(dāng)考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風(fēng)險(xiǎn)。

EMA在評(píng)估報(bào)告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45%-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植患者中的報(bào)告發(fā)生率為12%-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報(bào)告的畸形發(fā)生率為23%-27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4%-5%，在總?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率為2%-3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂以及腎臟畸形等。

近期，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評(píng)估，認(rèn)為該類藥品存在生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)。為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題，尤其是生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)，特通報(bào)此類藥品。

國(guó)內(nèi)生殖毒性不良反應(yīng)報(bào)告偏少

據(jù)悉，目前在我國(guó)上市銷售的麥考酚類藥品包括麥考酚鈉腸溶片、嗎替麥考酚酯膠囊、嗎替麥考酚酯片、嗎替麥考酚酯分散片、嗎替麥考酚酯干混懸劑、注射用嗎替麥考酚酯。這類藥品價(jià)格不菲，以麥考酚鈉腸溶片為例，瑞士產(chǎn)的一盒180mg×50片，售價(jià)接近1000元。上海羅氏制藥生產(chǎn)的嗎替麥考酚酯膠囊，0.25g×40粒規(guī)格，一盒售價(jià)也在700元左右。

2004年1月1日至2016年3月31日間，國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應(yīng)報(bào)告，嚴(yán)重報(bào)告占49.6%，主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報(bào)告（62.14%）。涉及的不良反應(yīng)主要累及胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、血液系統(tǒng)等。可能與生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的個(gè)例報(bào)告有3例，其中2例為女性，不良反應(yīng)均表現(xiàn)為自然流產(chǎn)；1例為男性，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為精液異常。

患者，女，31歲，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時(shí)服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現(xiàn)懷孕38天，3月29日晨復(fù)查B超胚胎正常，3月29日下午出現(xiàn)陰道流血癥狀，3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn)。

截至2016年8月30日，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫（Vigibase）共有2.5萬余例報(bào)告。其中500余例為生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告，共涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)1000余例次，主要表現(xiàn)為流產(chǎn)（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長(zhǎng)遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

不良反應(yīng)中超說明書用藥占15%

值得注意的是，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及中文文獻(xiàn)資料均提示，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應(yīng)癥外，尚有近15%的報(bào)告用藥原因?yàn)樾呐K移植、骨髓移植造血干細(xì)胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。

總局指出，麥考酚類藥品在臨床存在超適應(yīng)癥使用的情況，會(huì)增加生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。因此，建議醫(yī)務(wù)人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應(yīng)癥使用該類產(chǎn)品。對(duì)于說明書推薦適應(yīng)癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡該類藥品的風(fēng)險(xiǎn)獲益，規(guī)范臨床使用。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)安全用藥宣傳，科學(xué)推介產(chǎn)品，及時(shí)將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生；加強(qiáng)上市后研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時(shí)完善藥品說明書安全警示信息。

有臨床醫(yī)生指出，風(fēng)濕免疫系統(tǒng)很多疾病的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，借用其他藥物、超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象相當(dāng)普遍。廣東省第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任李天旺教授告訴記者，例如柳氮磺胺吡啶片，常用來治療強(qiáng)直性脊柱炎，按照說明書根本沒有相關(guān)適應(yīng)癥，但臨床使用很廣泛。嗎替麥考酚酯（MMF）在風(fēng)濕免疫科常用于治療紅斑狼瘡（尤其是狼瘡腎炎）、血管炎等免疫系統(tǒng)疾病，超適應(yīng)癥使用也很常見。“MMF原本就是借用來替代其他有效但副作用更大的藥品的，如環(huán)磷酰胺，后者被認(rèn)為有明確的卵巢毒性。”李天旺教授指出，臨床醫(yī)生此前對(duì)MMF生殖毒性的關(guān)注確實(shí)比較少，最近兩年才引起重視。

據(jù)悉，去年已有資料顯示，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生率和自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，建議有生育能力的婦女在開始嗎替麥考酚酯治療前應(yīng)確認(rèn)沒有懷孕，并在治療期間采取避孕措施。女性患者應(yīng)在治療期間和停止治療后6周內(nèi)采取2種有效避孕措施。男性患者（包括已接受過輸精管切除術(shù)者）應(yīng)在治療期間和停止治療后至少90天內(nèi)使用避孕套。接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應(yīng)在治療期間和末次給藥后90天內(nèi)采取高效避孕措施。

不過，李天旺教授也指出，目前在這些風(fēng)濕疾病的治療方面，尚沒有其他安全可替代的藥物。因此，只能在使用人群上進(jìn)行嚴(yán)格甄別，對(duì)育齡患者用藥時(shí)明確告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡。

記者檢索發(fā)現(xiàn)，今年3月28日，總局已經(jīng)發(fā)布關(guān)于修訂麥考酚類藥品說明書的公告，要求該類藥品在說明書上加黑框警示，“使用本品的育齡婦女必須采用避孕措施。在妊娠期間使用本品可能增加流產(chǎn)、先天性畸形等風(fēng)險(xiǎn)。”該藥品也禁用于孕婦和哺乳期婦女。（記者 嚴(yán)慧芳）